Акула-долгожитель

Приблизиться к разгадке секретов долголетия может помочь карта генома гренландской акулы — самого долгоживущего в мире позвоночного: ее предполагаемая продолжительность жизни — около 400 лет. Недавно международная группа ученых представила результаты по расшифровке генетического кода гренландской акулы. Оказалось, что этот код значительно длиннее, чем у ее собратьев, и вдвое длиннее, чем у человека. Столь впечатляющие размеры геному обеспечивают часто повторяющиеся элементы — транспозоны: подвижные участки генома, которые могут менять свое положение; их еще называют прыгающими или эгоистичными генами. У человека они составляют 45% всего генома, у гренландской акулы — более 70%. Чрезмерное количество копий считается вредным: прыгающие гены могут встроиться внутри функционального гена, деактивировать его, вызвать мутации и таким образом снизить общую стабильность генома. Не исключено, что в случае с акулой всё произошло ровно наоборот: функциональные гены использовали этот молекулярный механизм, чтобы увеличить количество своих копий и стабилизировать свою ДНК. «ДНК в каждой клетке ежедневно получает тысячи повреждений, восстанавливают ее специальные молекулярные механизмы. И наиболее эффективны они как раз у долгоживущих видов», — объяснил «Новой газете Европа» Алессандро Челлерино, нейробиолог из Института старения Фрица Липмана, который принимал участие в исследовании.

Кроме того, ученые обнаружили в геноме супрессор опухолей p53, который предотвращает перерождение клетки в опухолевую. А ведь рак — одна из главных возрастных болезней, приводящих к смерти. Так что тут есть над чем поразмышлять и что исследовать.

Срок действия

То, что наша жизнь длится меньше века, исследователи считают досадным недоразумением.

Эту теорию косвенно подтверждают случаи долголетия. Рекордсменом до сих пор остается француженка Жанна Луиза Кальман, которая умерла в 1997-м в возрасте 122 лет. И хотя мы периодически слышим о людях, перешагнувших вековой юбилей или вплотную приблизившихся к нему, большая часть человечества не на сто процентов использует свои возможности.

Начиная с 1800-х, максимальная продолжительность жизни человека ежегодно увеличивалась на три месяца — на полвека за двести лет. Тем не менее, скорость старения (она определяется возрастом, при котором вероятность смерти стремительно увеличивается) остается неизменной, что в XXI веке, что двести лет назад.

Если не брать в расчет несчастные случаи, то в основном печальный исход связан с болезнями, которые настигают человека в возрасте. Рак, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые или нейродегенеративные заболевания (такие, как болезнь Альцгеймера) — все они вызваны поломкой в механизме, которая нарушает его работу. Но поломку можно и нужно починить.

Найти и уничтожить

Многие наши возрастные изменения начинаются с повреждения клеток, у которых также есть предел жизни. Пока клетки молодые, они могут реплицироваться — то есть при делении передавать копию своей ДНК дочерним клеткам. Благодаря этому процессу происходит восстановление тканей и, в конечном счете, функционирование организма.

Процесс деления клетки не бесконечен: однажды она достигает предельного количества этих циклов и погибает. Одни клетки делают это тихо и бесследно, другие меняются. Такие клетки получили название сенесцентные: у них уже нет опции деления, но они не самоуничтожаются, а выделяют воспалительные химические вещества, которые отчаянно сигнализируют иммунной системе о том, что необходимо избавиться от них. Наиболее вредным является секретируемый ими фенотип SASP: он состоит из многих провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, которые могут повреждать органы, что в конечном итоге приводит к дисфункции. SASP настолько токсичен, что значительное повреждение тканей вызывает даже небольшое количество сенесцентных клеток. Поскольку система утилизации не справляется со своими обязанностями, то они накапливаются, вызывая всё больше воспаления.

Токсичное действие таких клеток подтвердили исследования на трансгенных мышах. Пересаженные здоровым молодым животным, сенесцентные клетки вызывали старение и преждевременную гибель грызунов. В то же время после удаления стареющих клеток показатели здоровья у мышей существенно улучшились.

В этом направлении и идут разработки препаратов, либо нацеленных на гибель сенесцентных клеток (сенолитики), либо ослабляющих действие SASP (сеноморфики). Но поиск молекулы сопряжен с определенными трудностями.

Идеальный сенолитик должен целенаправленно воздействовать на стареющие клетки и уничтожать их, не затрагивая здоровые и молодые, но у сенесцентных клеток нет четких биомаркеров, позволяющих их идентифицировать. Кроме того, эти клетки неоднородны, а значит, для каждого вида требуется свое лекарство. Есть и опасения, что реактивация сенесцентных клеток может вызвать их неконтролируемое деление и привести к развитию онкологии.

Тем не менее, сегодня уже проводятся испытания на людях с неизлечимыми заболеваниями, такими как идиопатический легочный фиброз, диабетическая болезнь почек и ранняя стадия болезни Альцгеймера. Все эти болезни связаны с накоплением стареющих клеток, и лекарств от этих заболеваний пока не существует. Первые результаты более-менее обнадеживающие; по крайней мере, побочных эффектов не наблюдалось.

Избавиться от хлама

Процесс утилизации в организме «неправильных» клеток и их частей называется аутофагией — дословно с греческого это означает «самопоедание». Благодаря аутофагии дефектные клетки разрушаются и уничтожаются, но с возрастом этот процесс замедляется. Решением проблемы могло бы стать средство, которое подстегнет организм, чтобы он активнее избавлялся от клеточного мусора.

Об антивозрастных свойствах рапамицина — антибиотика, полученного из бактерий, — ученые узнали случайно. Изначально считалось, что он блокирует передачу сигналов между клетками и таким образом подавляет активацию иммунных Т-лимфоцитов. Поэтому еще с 1990-х его широко использовали у пациентов, перенесших трансплантацию органов, в качестве иммунодепрессанта, чтобы предотвратить их отторжение. И вдруг оказалось, что применение рапамицина может продлить жизнь дрожжам; затем этот же эффект подтвердили и испытания на мышах.

Ученые предполагают, что всё дело в сигнальном пути mTOR. Это белковый комплекс, который в активном состоянии отвечает за рост и пролиферацию (разрастание) клеток и уход от апоптоза (запрограммированная гибель клетки). Рапамицин блокирует mTOR и таким образом запускает цепочку новых событий, а именно: уменьшает воспаление и ускоряет процесс удаления клеточного мусора.

Но проблема в том, что в больших дозах рапамицин подавляет иммунный ответ, что делает человека уязвимым. Имеются и побочные эффекты в виде аномально высокого уровня липидов и глюкозы в крови.

Так что пока вопрос целесообразности приема рапамицина для продления жизни остается открытым.

Генетическая лотерея

Как мы будем стареть, чем будем болеть и как долго проживем — всё это определяют наши гены. Конечно, на это также влияет наш образ жизни и ее условия, привычки, питание и многое другое. Но всё же гены — некая база, а генная терапия — возможность ее скорректировать. Если говорить упрощенно, работа терапии строится на двух принципах: включить нужный ген или отключить ненужный. Главное — идентифицировать этот ген и определить, за какие функции он отвечает.

Один из индикаторов старения — нарушение когнитивных функций. Противостоит этому ген FOXO3 — он защищает стволовые клетки мозга от окислительного стресса и играет важную роль в сохранении ясного ума. В условиях стресса стволовые клетки начинают бесконтрольно делиться, истощаются и становятся нежизнеспособными. Этот ген, словно хороший воспитатель, следит, чтобы клетки оставались в покое, пока стресс не закончится. Версию гена FOXO3 исследователи обнаруживают у всех сверхдолгожителей, проживших более ста лет. Это как раз тот случай, когда требуется включить нужный ген; правда, пока непонятно, как.

Зато вовсю идут испытания инъекции для омоложения сердца — с помощью мутантного гена LAV-BPIFB4. «Мутация может как ухудшить функцию гена, так и улучшить ее. Именно это произошло с мутантным геном LAV-BPIFB4, который мы изучали на клетках человека и старых мышах», — объясняет профессор Бристольской медицинской школы Паоло Мадедду.

Даже однократное введение этого геноварианта в организм мышей улучшало работу сердечно-сосудистой системы при ишемии конечностей, атеросклерозе и диабете. Более того, биологический возраст сердца у экспериментальных мышей с помощью генной терапии удалось существенно снизить: если переводить на человеческий возраст, то на целых десять лет. Исследователи смогли омолодить и человеческое сердце; пока, правда, только в пробирке. Ген, введенный в клетки пациентов с сердечной недостаточностью, заставил эти клетки вновь нормально функционировать и строить новые кровеносные сосуды.

Починить ДНК

Пока одни ученые пытаются идентифицировать гены, которые могут затормозить развитие конкретных возрастных заболеваний, другие исследователи ищут универсальный ключ от старости. Таким ключом может стать ген сиртуин 6 (SIRT6) — именно он помогает «чинить» поврежденную ДНК. По мере того, как люди и другие млекопитающие взрослеют и стареют, их ДНК — двойная нитевидная спираль — становится всё более склонной к разрывам, что приводит к перестройке генов, образованию мутаций и, в конечном итоге, к старению и связанным с ним болезням. При нездоровом образе жизни ДНК рвутся чаще, но эти разрывы в принципе неизбежны. А для продления жизни важное значение имеет репарация (восстановление) ДНК.

«У мышей, например, продолжительность жизни невелика, потому и шанс накопить разрывы двухцепочечной спирали также небольшой. Но чтобы прожить 50 лет и больше, нужна система для устранения этих разрывов», — говорит Дирк Боманн, профессор биомедицинской генетики Университета Рочестера.

Оказалось, что без гена SIRT6 мыши преждевременно стареют, и напротив, получив дополнительную его копию, они живут дольше. Более того, у грызунов-долгожителей, таких как голый землекоп и бобры, процессы репарации ДНК шли более эффективно, поскольку и ген был более сильный, чем у тех же мышей. Проанализировав молекулярные различия между сильными и слабыми генами, ученые определили пять аминокислот, которые помогали белку SIRT6 быть более активным в восстановлении ДНК и привлечении для этих целей ферментов. Свою гипотезу они уже проверили на плодовых мушках: одним ввели ген SIRT6, полученный от бобра, другой — от мышей. «Бобровый» ген существенно удлинил мушкам жизнь, что внушает определенные надежды.

Есть животные, которые живут значительно дольше человека, а значит, их ген SIRT6 еще более сильный, чем у человека. Но это пока гипотеза, которую предстоит проверить.

Остановить биологические часы

В начале нынешнего века, казалось, ученые, наконец, разгадали механизм старения. Всё дело, решили они, в теломерах — это концевые участки хромосом. Как заклепки на шнурках не дают их кончикам «распушиться», так и теломеры закрепляют концы хромосом, чтобы их нити-последовательности не путались. Еще в 1960–1970-е годы стало ясно, что в процессе клеточного деления теломеры постепенно укорачиваются и когда достигают своей критической длины, клетка перестает делиться, стареет и погибает. Так что теломеры — это своеобразный счетчик делений клетки, который определяет биологический возраст человека.

Впрочем, оказалось, что теломеры могут не только укорачиваться, но и удлиняться: например, в стволовых эмбриональных и половых клетках процесс деления идет постоянно, а обеспечивает его фермент теломераза.

С открытием этого фермента исследователи воодушевились. Если укорочение теломер — это молекулярные часы, которые запускают старение, то обратить его вспять можно с помощью теломеразы. Самое первое исследование на человеческих клетках invitro подтвердило эту гипотезу: после воздействия теломеразы количество делений клеток увеличилось многократно.

В 2012 году Мария Бласко из Национального ракового центра Испании сообщила, что благодаря вирусному вектору с геном теломеразы, внедренному в организм мышей, длина теломер у подопытных животных значительно выросла. А вместе с ней и продолжительность жизни грызунов — на 20 процентов. Опасения ученых, что интенсивное деление клеток может привести к перерождению их в опухолевые, к счастью, не подтвердилось.

Вершиной всеобщей эйфории стал эксперимент Элизабет Пэрриш, предпринимательницы и биохакера, которая решила на себе испытать инновационную генную терапию. Всего она получила две инъекции гена теломеразы — в 2015 и 2020 годах.

Впрочем, в научной среде к этому эксперименту отнеслись довольно сдержанно. Многие полагают, что терапия теломеразой — область еще мало изученная, и к каким последствиям может привести инъекция гена, пока сказать сложно. Есть сомнения и в том, что длина теломер напрямую коррелирует с возрастом. По мере старения в них происходят различные изменения: они слипаются, сворачиваются, и именно эти аномалии — более точный биомаркер старения, нежели длина.

Так что и здесь вопросов пока больше, чем ответов.

Слишком долго ждать

— Действительно, исследований в области продления жизни проводится очень много. Но на сегодняшний день ни одно фармацевтическое вмешательство не доказало своего влияния на старение в клинических испытаниях, — комментирует ситуацию «Новой-Европа» исследователь генома гренландской акулы Алессандро Челлерино. — Основная трудность заключается в сроках: слишком длинный период требуется, чтобы проверить гипотезу.

Это действительно серьезное препятствие: модели мышей и мух, чей жизненный цикл вполне обозрим для исследований, — всё же только модели. Если же говорить об испытаниях на людях, то с большой долей вероятности команда исследователей даже не увидит результаты своего труда. Если только, конечно, не на себе будет проверять лекарство от старости.

Получается, надо ждать еще лет пятьдесят? Возможно, есть технологии, которыми мы можем воспользоваться прямо сейчас, чтобы отсрочить старение?

— Такие технологии есть, и они всем хорошо известны, — отвечает на мой вопрос Алессандро Челлерино. — Это регулярные физические упражнения. Диета, богатая бобовыми и цельными злаками, отказ от сахаросодержащих напитков и ультраобработанной пищи. Отказ от курения. Мы уже знаем, что все эти вмешательства в образ жизни могут отсрочить старение и продлить жизнь более чем на десять лет. Теперь нам нужно найти правильные стимулы, чтобы мотивировать людей следовать образу жизни, способствующему укреплению здоровья.