— Юрий, для начала могли бы вы напомнить нашим читателям, что такое болезнь Альцгеймера и каковы ее причины?

— Болезнь Альцгеймера — это одно из многих нейродегенеративных заболеваний, которое довольно широко распространено и является самой частой причиной деменции. Нейродегенеративные заболевания так называются потому, что при них быстрее, чем при обычном старении, гибнут определенные специализированные клетки нервной системы, и поскольку они гибнут, головной мозг и его конкретные области уменьшаются в размерах, — это называется атрофией. Нейродегенеративные заболевания характеризуются неуклонно прогрессирующим течением, то есть со временем атрофия нарастает, что приводит к нарушению, в первую очередь, высокоспециализированных функций нервной системы.

В зависимости от того, какие группы нервных клеток преимущественно страдают, нейродегенеративные заболевания могут иметь разные проявления. В частности, например, при болезни Паркинсона — это еще одно частое нейродегенеративное заболевание — разрушаются клетки черной субстанции, которые вырабатывают дофамин, играющий важную роль в контроле движений. Поэтому при болезни Паркинсона в первую очередь страдает двигательная функция.

При болезни Альцгеймера в первую очередь страдают клетки участка головного мозга под названием гиппокамп (это часть височной доли), и они также гибнут быстрее, чем при обычном старении. Гиппокамп очень важен в процессе переработки и усвоении информации, перевода ее из оперативной памяти в долгосрочную. И поскольку именно эти клетки повреждаются при болезни Альцгеймера,

Болезнь Альцгеймера по своему происхождению делится, строго говоря, на две большие группы: это так называемая спорадическая болезнь Альцгеймера и наследственная (или моногенная) болезнь Альцгеймера.

Спорадическая болезнь Альцгеймера — это несемейные случаи, она далеко не обязательно передается из поколения в поколение в семье. Но при этом к ней может быть так называемая генетическая предрасположенность, формирующаяся за счет генетических полиморфизмов в целом ряде генов. Один из самых известных и широко изученных — это полиморфизм ApoE4. Его присутствие у человека повышает риск возникновения болезни Альцгеймера в пожилом возрасте. Но при этом наличие такого гена не гарантирует 100%, что болезнь разовьется. Это предрасположенность, которая может реализоваться, а может не реализоваться, и на это уже влияют другие факторы: как другие генетические варианты, так и внешние обстоятельства, например, образ жизни, сопутствующие заболевания и состояние окружающей среды.

В частности, один из таких довольно широко, наверное, известных факторов — это то, что хроническая нехватка сна может также повышать шансы развития болезни Альцгеймера, потому что во время сна из головного мозга выводятся, условно говоря, все отработанные материалы, включая бета-амилоид, а если сна мало, то дренаж этого бета-амилоида страдает. И кроме того,

Загрязнение воздуха — еще один важный момент. Сейчас появляется всё больше работ (в первую очередь это мета-анализы), которые агрегируют данные значительного числа эпидемиологических исследований. По данным этих мета-анализов, загрязнение воздуха мелкими частицами (так называемые PM 2.5) также ассоциировано с риском болезни Альцгеймера. Отсутствие контроля компенсации нарушений слуха и зрения также является важным фактором риска развития деменции вообще и болезни Альцгеймера в частности, потому что когда, грубо говоря, в головной мозг поступает меньше информации, он меньше стимулируется и это ускоряет течение нейродегенеративных процессов.

Еще один известный и довольно давно уже доказанный факт: интенсивная когнитивная стимуляция и физические тренировки также замедляют прогрессирование нейродегенеративных заболеваний и отсрочивают их начало. Риск развития спорадической болезни Альцгеймера имеют все люди, и чем старше человек становится, — это тоже особенность нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, — тем выше вероятность развития нейродегенеративных заболеваний вообще и болезни Альцгеймера в частности. Это так называемое возрастзависимое заболевание.

И вторая группа, которая относительно меньше по своей представленности, где-то 7–12% от всех случаев болезни Альцгеймера, — это так называемая моногенная форма болезни Альцгеймера, которая развивается из-за патогенного варианта, или, как по-другому говорят, мутации в каком-то одном гене. У человека около 20 000 генов. И в настоящее время известно, что патогенные варианты в трех генах ассоциированы с развитием моногенной болезни Альцгеймера.

Эти варианты заболевания имеют аутосомно-доминантное наследование — это означает, что если у кого-то из родителей есть такая моногенная форма болезни Альцгеймера, то у детей этого родителя есть 50% вероятность унаследовать этот вариант и также заболеть болезнью Альцгеймера. По своим внешним, клиническим проявлениям моногенная болезнь Альцгеймера, как правило, начинается раньше, чем классическая болезнь Альцгеймера, и нередко сопровождается, помимо нарушений памяти, еще целым рядом неврологических симптомов.

Классическая болезнь Альцгеймера, как правило, дебютирует после 60–65 лет, моногенная болезнь Альцгеймера начинает себя проявлять чаще всего до 60 лет, иногда это может быть и в 50, и в 40, и даже в 20 лет.

Дальше еще один важный аспект: одна из господствующих теорий для всех нейродегенеративных заболеваний гласит, что среди механизмов их развития главенствующую роль играют белки с нарушенной конформацией, с нарушенной трехмерной структурой. Это так называемая теория протеинопатий, она подкреплена доклиническими данными и данными аутопсий, свидетельствующими, что при нейродегенеративных заболеваниях тот или иной белок, который отличается в зависимости от конкретной болезни, по разным причинам может менять свою трехмерную структуру, менять свою конформацию, что изменяет его физические свойства.

Такие белки с нарушенной конформацией могут агрегировать, то есть образовывать нерастворимые комки, агрегаты, которые растут в размерах, накапливаются либо внутри нейрона, либо внутри клеток глии, либо снаружи, во внеклеточном пространстве.

либо напрямую, либо опосредованно через, например, страдание функции клеток глии: эти клетки поддерживают функции нейронов. И в зависимости от конкретной нейродегенеративной болезни белок, который образует эти нерастворимые агрегаты, может быть разным.

Да, и к слову, это может быть не обязательно один белок, это может быть сразу несколько белков. При болезни Паркинсона — это альфа-синуклеин, при болезни Альцгеймера — это бета-амилоид, который накапливается во внеклеточном пространстве, то есть снаружи нейрона, и так называемый тау-белок, который накапливается внутри нейрона. И всё осложняется тем, что у этих белков есть ещё свои изомеры, подтипы, которые имеют определенное отличие по своим размерам и структуре. И, например, при болезни Альцгеймера этот тау-белок имеет тоже несколько своих подтипов: 3R и 4R. Таким образом, при болезни Альцгеймера в головном мозге накапливаются и 3R-белок, и 4R тау-белок в сочетании с бета-амилоидом.

Это практика, которая в России, к сожалению, игнорируется: когда человек с нейродегенеративным заболеванием погибает, специализированное иммунногистохимическое исследование образцов головного мозга на эти белки в России не проводится рутинно. Если у человека есть болезнь Альцгеймера, мы сможем поставить этот диагноз, если при иммунногистохимическом исследовании мы выявляем, что да, есть бета-амилоид в межклеточном пространстве и 3R и 4R тау-белок внутри нейронов, а также доминирует поражение именно гиппокампов в височных долях. Стоит, правда, отметить, что по мере прогрессирования заболевания патологические бета-амилоид и тау-белок, безусловно, распространяются по всему головному мозгу. Есть, к слову, и атипичные формы болезни Альцгеймера, которые могут начинаться с атрофии не височных долей, не гиппокампа, а, например, лобных или затылочных долей. И тогда на первом месте будут симптомы не со стороны оперативной памяти, а, например, если это затылочная доля поражена, то будет страдать восприятие текста, и человек будет жаловаться на то, что он видит текст, но не может его прочитать. Но пациенты не могут прочитать не потому, что у них плохое зрение, а потому, что кора не может обработать поступающий зрительный сигнал должным образом.

Возвращаясь к диагностике: как мы можем прижизненно поставить диагноз? Прижизненно это мы можем заподозрить при, во-первых, клинической оценке, когда мы констатируем при помощи ряда когнитивных тестов, что страдает оперативная память, и что нет каких-то других неврологических или нейропсихиатрических симптомов, которые противоречат диагнозу болезни Альцгеймера.

Дальше это подкрепляется данными нейровизуализации — в идеале МРТ, где мы можем видеть, что есть атрофия, то есть уменьшение в объеме преимущественно гиппокампов, если это классическая болезнь Альцгеймера, либо, например, уменьшение в объеме затылочных долей, затылочно-теменного стыка (при задней корковой атрофии).

Но этого опять же недостаточно, чтобы поставить диагноз, то есть на этом этапе мы можем только заподозрить синдром: например, легкие когнитивные расстройства, которые в России упорно переводятся с английского языка как «умеренные когнитивные расстройства», или деменцию. При легких когнитивных расстройствах имеющиеся нарушения не влияют на функциональную активность человека, на его повседневную жизнь. Если в рамках легких когнитивных расстройств мы видим, что страдает преимущественно домен оперативной памяти, то это подозрительно в отношении болезни Альцгеймера, но этого недостаточно для постановки диагноза.

Если когнитивное расстройство настолько выражено, что уже влияет на повседневную жизнь человека, то есть он не справляется с работой в прежнем объеме, испытывает какие-то проблемы в повседневной жизни или самообслуживании, это уже когнитивное расстройство уровня деменции. Есть несколько степеней деменции: легкая, умеренная, тяжелая.

И дальше мы должны понять, с чем связаны эти легкие когнитивные расстройства или деменция: с болезнью Альцгеймера как самой частой причиной деменции либо с какими-то другими заболеваниями. Чтобы это узнать, необходимо проанализировать цереброспинальную жидкость, которая омывает головной и спинной мозг, течет внутри головного мозга и как раз при помощи которой осуществляется в том числе дренаж всего ненужного из головного мозга. В цереброспинальной жидкости мы смотрим содержание общего и фосфорилированного тау-белка и содержание определенных фрагментов бета-амилоида.

Однако, по имеющимся на сегодняшний день данным, более специфичным в отношении диагностики болезни Альцгеймера является не измерение содержания бета-амилоида и тау-белка в цереброспинальной жидкости, а проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с введением лигандов, связывающихся с патологическим бета-амилоидом. ПЭТ позволяет продемонстрировать физическое наличие бета-амилоида с нарушенной конформацией в головном мозге и то, что его отложения доминируют в области височных долей, в области гиппокампа.

ПЭТ на бета-амилоид является, к слову, способом выявления людей на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера, когда еще нет, например, каких-то грубых или даже легких когнитивных расстройств, но при этом уже имеются отложения агрегатов бета-амилоида. Если провести всем условно здоровым людям ПЭТ на бета-амилоид, то мы можем выявить определенную когорту людей с наличием этого бета-амилоида в головном мозге, но пока без каких-либо симптомов, которые могут проявить себя через 10–30 лет. Это связано с тем, что агрегация белков с патологической конформацией при нейродегенеративных расстройствах начинается значительно раньше того, как появляются внешние симптомы болезни. То есть имеет место так называемый латентный период от формирования этих агрегатов до проявления симптомов, и он может быть довольно длительным, и в зависимости от болезни может варьировать: при болезни Альцгеймера латентный период может составлять где-то 20 лет, до 30 лет даже, при болезни Паркинсона — примерно в таком же диапазоне, 20 лет. Есть еще одно нейродегенеративное заболевание, которое иногда называют инфекционным, но это не очень корректно: это прионные болезни, которые также являются нейродегенеративными, также связаны с агрегацией прионного белка. Такой белок также есть в норме, но при этих заболеваниях он меняет свою конформацию и образует агрегаты. У них тоже очень длительный латентный период.

Таким образом, на сегодняшний день существует возможность диагностировать болезнь Альцгеймера прижизненно на разных этапах: как на этапе уже развернутых клинических проявлений, деменции, так и на этапе легких когнитивных расстройств, когда симптомы недостаточно тяжелы, чтобы влиять на повседневную жизнь, и на этапе вообще асимптомного носительства этого патогенного бета-амилоида.

— А чем до сих пор пытаются лечить болезнь Альцгеймера и с какими результатами?

— Если мы говорим о периоде до лета 2021 года, то лечение болезни Альцгеймера было сугубо симптоматическим. Это означает, что как только появляются симптомы, которые влияют на повседневную жизнь человека, можно пробовать различные лекарственные препараты, которые эти симптомы так или иначе сглаживают.

И очень-очень долго это был очень небольшой арсенал лекарственных препаратов, таких как ингибиторы холинэстеразы, которые повышают содержание ацетилхолина в центральной нервной системе; к ним относятся, например, ривастигмин, галантамин, пиридостигмин. Они есть в разных лекарственных формах: раствора, таблеток, пластырей. Но в целом они только несколько сглаживают острые углы болезни, но никак критически на качество жизни всё-таки не влияют, к сожалению. То есть они могут на небольшое время самочувствие человека улучшить, но это довольно краткосрочный эффект.

И вторая группа препаратов — это препараты мемантина. Мемантин — это блокатор NMDA-рецепторов, который, согласно клиническим исследованиям, несколько улучшает когнитивные функции при долгосрочном применении и якобы даже несколько сглаживает прогрессирование нейродегенеративных заболеваний. Но несмотря на применение этих препаратов, болезнь всё равно течет и в конечном счете доходит до своих тяжелых стадий, если человек не умирает раньше от каких-то других причин.

Да, кроме того, безусловно важно немедикаментозное лечение: социализация, коррекция расстройств со слухом и зрением, если они есть. Ну и контроль факторов рисков, о которых мы уже в начале говорили.

Он был выведен на рынок Администрацией по продуктам питания и лекарствам США (FDA) по программе ускоренного одобрения. Но на самом деле этот препарат очень неоднозначный. Была проведена целая серия клинических исследований адуканумаба, и два последних, на основании которых адуканумаб в конечном счете подавался на одобрение, противоречили друг другу, потому что, по данным одного исследования, препарат оказался неэффективным, а по данным другого исследования — эффективным. Первым решением FDA было — отклонить заявку, и, в общем, препарат сначала не был зарегистрирован.

Однако потом компания привела дополнительный анализ подгрупп, потому что в рамках этих двух исследований применялось две дозы препарата, высокая и низкая. И оказалось, что в подгруппе с более высокой дозой всё-таки препарат обладал неким положительным действием, а именно самое основное, на что было обращено внимание, это на то, что он действительно снижает содержание патологического бета-амилоида в головном мозге, который оценивался при помощи ПЭТ. То есть нагрузка бета-амилоидом при ПЭТ снижалась на фоне высоких доз адуканумаба.

Тут важно сделать комментарий о том, что есть два типа конечных точек, на основании которых оценивается эффективность всякого препарата: твердые конечные точки и суррогатные конечные точки. Под твердыми конечными точками подразумевается клиническая оценка нарушений у пациента — например, оценка памяти. То есть если мы, условно говоря, видим, что пациент при оценке памяти набрал пять баллов до начала лечения, а после лечения — 25 баллов, то это значит, что препарат однозначно работает.

Соответственно, в идеале необходимо, чтобы исследование достигло именно твердых конечных точек, потому что они в наибольшей степени отражают течение заболевания. А в случае адуканумаба такого не произошло, то есть клинических конечных точек и клинически значимых изменений не было достигнуто, а суррогатные конечные точки — были. К суррогатным конечным точкам относятся биомаркеры: например, содержание бета-амилоида в ликворе или содержание бета-амилоида по данным ПЭТ в головном мозге. Считается, что достижение суррогатных конечных точек косвенно позволяет предсказать и положительный клинический эффект.

Соответственно, адуканумаб достиг вот этой суррогатной конечной точки, и у FDA есть программа ускоренного одобрения лекарств, которая допускает регистрацию препарата по достижению суррогатной конечной точки только в случае, если это какое-то супер-актуальное заболевание, с серьезным бременем на общество, коим является, естественно, болезнь Альцгеймера. Поэтому адуканумаб был зарегистрирован. Было решено, что, так как болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, которое течет очень длительно, нужен, вероятно, более долгий период наблюдения, чтобы увидеть и клинический эффект от того, что стало меньше бета-амилоида в головном мозге. И только на основе этого препарат в конечном счете зарегистрировали, под очень большим давлением, пациентского сообщества, потому что для людей и семей, в которых есть отягощенность этим заболеванием, это вопрос очень насущный, вопрос жизни и смерти — побыстрее получить лечение от тяжелой болезни. А тут были хоть какие-то надежды, потому что до этого исследование за исследованием, направленные на борьбу с бета-амилоидом при болезни Альцгеймера, проваливались.

И теперь, по большому счету, до 2030-го года компании-спонсору необходимо предоставить уже четкие клинические данные, что адуканумаб не только приводит к уменьшению нагрузки бета-амилоида в головном мозге, но и улучшает когнитивные функции реально, или как минимум останавливает прогрессирование или значительно замедляет прогрессирование, согласно этим клиническим оценкам.

— То есть пока этого не произошло, так я понимаю?

— Совершенно верно, пока этого не произошло. При этом препарат, на минуточку, стоит 56 000 долларов в год, и учитывая то, что пациентов с болезнью Альцгеймера очень много, это очень большие расходы, которые, строго говоря, не имеют четкого научного подкрепления.

То есть это очень противоречивый прецедент, потому что теперь производители и спонсоры, фармкомпании, которые работают над разработкой лекарств от других нейродегенеративных заболеваний, могут заявить: а вот как же, вы же зарегистрировали лекарство, хотя не было клинического улучшения толком, вот у нас такие же примеры, такой же сценарий, мы тоже хотим зарегистрировать. И это может привести к тому, что будут регистрироваться препараты супердорогостоящие, и неизвестно, насколько они реально помогут.

К слову, тоже важный аспект о нежелательных реакциях.

А бета-амилоид откладывается не только между нейронами, он еще откладывается, например, в стенках сосудов, и, собственно, развитие этих микрокровоизлияний и отеков может в том числе иметь последствия, и почти наверняка негативно повлияет на когнитивный статус, как минимум. А как максимум — оно может приводить и к смертельным исходам. И сейчас мы к этому еще вернемся в случае с леканемабом. То есть, короче говоря, адуканумаб — крайне неоднозначный лекарственный препарат с очень интересным, скажем так, профилем безопасности и непонятной эффективностью.

В клинических исследованиях по адуканумабу участвовала очень гетерогенная популяция пациентов. И в конечном счете при регистрации лекарственного препарата в лейбле FDA в качестве показания для применения указано просто: «Болезнь Альцгеймера». То есть непонятно, при всех стадиях мы его назначаем, или только на ранних стадиях, или только на стадиях легких когнитивных расстройств, или и при развернутой деменции тоже? Одна из теорий, почему какие-то лекарства, которые призваны затормозить течение нейродегенеративных заболеваний, не работают: возможно, потому что мы их применяем слишком поздно, потому что, возможно, их нужно применять на самых ранних этапах, когда еще нет вообще никаких клинических проявлений болезни, но уже имеется этот процесс агрегации патологического белка.

Теперь, наверное, можно как раз перейти к леканемабу. Сама молекула начала разрабатываться в начале двухтысячных годов, а затем она прошла несколько этапов клинических исследований. Самое резонансное из них — это как раз то, которое было опубликовано совсем недавно в авторитетном журнале New England Journal of Medicine. В рамках исследований препарат вводился в течение 18 месяцев, он также вводился внутривенно, как и адуканумаб. Как и адуканумаб, леканемаб относится к классу так называемых моноклональных антител. То есть это антитело, специально разработанное для того, чтобы, в случае этих двух лекарств, связываться с агрегатами бета-амилоида. Соответственно, один из общих подходов к разработке лекарственных препаратов от нейродегенеративных заболеваний в настоящее время — это разработка специализированных антител, призванных связываться с этими патологическими белками, которых не должно быть в норме. Связывание антитела с этим белком приводит к запуску иммунного механизма, когда при помощи клеток иммунной системы ненужный «плохой» белок утилизируется.

Но при этом применение этих антител может быть ассоциировано с развитием воспаления в месте своего действия. И это как раз то, что мы видели как нежелательные реакции на фоне адуканумаба и леканемаба: нейровизуализационные феномены, которые выявлялись при МРТ в виде отека и кровоизлияния в тех областях, где больше всего патологического бета-амилоида, включая стенки кровеносных сосудов. При этом внезапное выведение амилоида из стенки сосуда делает последнюю более хрупкой и ломкой, что создает риск развития микрокровоизлияний. А у человека нередко могут быть какие-то дополнительные факторы, предрасполагающие к кровоизлияниям: например, это артериальная гипертензия (повышение давления) или применение препаратов, которые влияют на свертываемость крови. Антиагреганты применяются очень широко, по разным показаниям (предположим, для профилактики образования тромбов на атеросклеротических бляшках), а антикоагулянты применяются либо при генетически обусловленной гиперкоагуляции, либо у людей с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), либо для профилактики образования тромбов в венах (скажем, у малоподвижных пациентов).

Оно по своим размерам может быть микро, как чаще всего это происходит, но может быть и большим и приводить в конечном счете к смерти.

И тут мы переходим, собственно, к леканемабу, а именно к тому, что это тоже моноклональное антитело, которое направлено также против бета-амилоида. Надо отметить, что разрабатываются антитела и против тау-белка. Леканемаб отличается от адуканумаба тем, что он лучше всего связывается с протофибриллами бета-амилоида. Протофибриллы представляют собой «предзрелую» форму патологического бета-амилоида.

Еще интересный факт: в клинической разработке и адуканумаба, и леканемаба участвует одна и та же компания — «Biogen». В случае леканемаба, помимо Biogen, разработчиком выступает также компания «Eisai». Есть еще компания «Roche», которая занимается разработкой своего собственного моноклонального антитела против бета-амилоида — гантенерумаба, похожего по своему профилю в плане того, какие типы бета-амилоида оно связывает, на адуканумаб, но это уже другая история.

Леканумаб вводится также, как и адуканумаб, внутривенно. В сравнении с адуканумабом, согласно недавно опубликованным результатам клинического исследования Clarity AD, плюс в том, что на фоне лечения леканемабом были достигнуты не только суррогатные конечные точки, но и твердые конечные точки. Вот это глобальное принципиальное отличие.

Но дальше если копнуть «не всё так однозначно». В качестве твердой конечной точки исследований выступала широко используемая шкала Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes. При одинаковых оценках по этой шкале перед лечением

Да, разница между группами оказалась статистически значимой. Но тут есть своя особенность. Медицинские науки, в том числе и в России, грешат тем, что рассматривают эту статистическую значимость как некий универсальный положительный показатель. Но это не так, потому что в случае с медицинскими науками есть еще такое понятие, как клиническая значимость, а именно: насколько эта разница, — условно, эта ситуация в полбалла, — насколько она реально делает какую-то погоду конкретно для человека.

— То есть заметит ли это сам пациент в своей обычной жизни?

— Не только сам пациент, но насколько это видят другие люди. В общем, клиническая значимость — крайне важный практический аспект. Для того чтобы клинически значимые изменения оценить, анализируются данные в первую очередь наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований.

И такие исследования были, в том числе по шкале Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes, и согласно этому исследованию (оно было опубликовано в 2019 году в журнале Alzheimer’s & Dementia: TRCI), клинически значимой разницей для конкретно этой шкалы считается разница как минимум в балл.

Но тем не менее, на мой взгляд, и не только на мой, но и довольно известных в нейронауках исследователей, показатели этого исследования такие же неоднозначные, как эта история с адуканумабом. Данные по этому препарату были поданы в FDA, и FDA в начале следующего года должна вынести свой вердикт, что будет с этим препаратом дальше.

— То есть будет ли он зарегистрирован для применения в США, правильно?

— Совершенно верно, да.

— А что с другими юрисдикциями? То есть когда в них он может появиться?

— В зависимости от конкретной страны. То есть, например, в Евросоюзе есть две процедуры регистрации лекарственных препаратов: централизованная, когда документы подаются в EMA (European Medicine Agency), для того чтобы препарат можно было зарегистрировать на территории всего Евросоюза, и национальная, когда препарат регистрируется только в одной конкретной стране.

То есть если его и регистрировать, то это, вероятно, будет та же самая программа ускоренного одобрения препарата с последующей необходимостью предоставления дополнительных данных. На мой взгляд, это один из высоковероятных сценариев. Если это будет стандартная регистрация, без всяких ускоренных процедур, то это, конечно, будет еще один очередной такой сомнительный шаг.

Есть еще между адуканумабом и леканемабом отличие по профилю безопасности. При применении адуканумаба эти микрокровоизлияния и отеки развиваются примерно в 40% случаев, а при леканемабе эта цифра значительно меньше — порядка 20%. Но сейчас активно обсуждается, что в исследовании леканемаба было зарегистрировано еще две смерти в открытой фазе исследования.

Соответственно, здесь сам спонсор говорит, что один случай они рассмотрели, — эта смерть, по их мнению, не имеет отношения к применению леканемаба, — а по поводу второго случая они еще проводят анализ.

Есть еще важный момент для понимания общей картины: то, что я в самом начале сказал.

И поэтому как бы такой механистический подход, логичный в целом: если есть этот белок, если он, возможно, является причиной болезни, то мы его уберем, и болезнь не будет прогрессировать и, может быть, даже будет какое-то улучшение.

Несмотря на то, что есть очень много данных в пользу этой теории, данные огромного числа клинических исследований, которые используют такой подход, — все пока либо полностью отрицательные, либо такие же неоднозначные, как с адуканумабом и с леканемабом. Например, в случае так называемых синуклеинопатий — болезни Паркинсона и мультисистемной атрофии — тоже изучаются подходы к иммунотерапии: как пассивная иммунизация моноклональными антителами, так и активная иммунизация, когда при помощи специальной вакцины иммунную систему заставляют вырабатывать иммунный ответ по элиминации альфа-синуклеина. Но и там тоже применение этих подходов либо полностью провалилось, либо результаты очень неоднозначны, так скажем.

Есть, кстати, в плане интерпретации данных еще один подводный камень. Как мы уже обсуждали, применение моноклональных антител при болезни Альцгеймера ассоциировано с развитием довольно характерных очагов отека и кровоизлияний в головном мозге. То есть если у человека выявляются в ходе исследования при МРТ подобные изменения, автоматически становится понятно, что он в активной группе, а не в группе плацебо. И это тоже может потенциально влиять на интерпретацию его когнитивного статуса исследователями.

Кроме того, как мы в самом начале говорили, сам по себе факт развития этих кровоизлияний может служить отягощающим фактором в плане того, почему этот препарат неэффективен. Потому что вроде как, с одной стороны, амилоид выводится, но с другой стороны, возникают новые участки поражения головного мозга, новые очаги, которые могут играть критичную роль в дополнительном ухудшении памяти при болезни Альцгеймера. Может быть, поэтому мы не видим эффекта.

Последний пример, который непосредственно связан с моей специализацией, — это болезнь Гентингтона, еще одно нейродегенеративное заболевание, но уже полностью генетически обусловленное, моногенное.

И его пытаются убирать различными способами, однако это подход пока показал себя у людей неэффективным, по большому счету.

Таким образом, если мы глобально подытожим: с одной стороны, концепция протеинопатий имеет весомые доводы в пользу себя, но с другой стороны, терапевтические подходы, направленные на элиминацию таких белков с нарушенной конформацией, пока не особенно показывают свою эффективность.

А тут еще ложку дегтя добавила вот эта тоже резонансная публикация в журнале Science в этом году: о том, что, возможно, в одной из высокоцитируемых публикаций в журнале Nature о болезни Альцгеймера, опубликованной в начале 2000-х годов, вообще были сфальсифицированные изображения. Это не подрывает полностью концепцию бета-амилоида как важной структуры патогенеза в болезни Альцгеймера, но тем не менее, это было одно из исследований, на котором в дальнейшем базировался ход изучения патогенеза, то есть механизмов развития болезни Альцгеймера.

То есть пока много таких деталей, которые, к сожалению, не особенно обнадеживают: вряд ли мы в ближайшее время можем получить какой-то реально прорывной способ лечения болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: обычным людям — что делать?

На самом деле — есть что. Самые банальные вещи, которые многие знают:

Есть, например, сенсоры, которые улавливают наличие мелких частиц в воздухе. Кроме того, контроль и при необходимости своевременная коррекция зрения и слуха. То есть вот эти самые потенциально модифицируемые факторы риска, которые неплохо бы контролировать, пока у нас нет каких-то прорывных методов лечения болезни.